Kurzfassung: Cangrelor ist ein selektiver reversibler P2Y12-Rezeptor-Inhibitor mit einer sehr kurzen Halbwertszeit unter kontinuierlicher intravenöser Applikation. In mehreren großen randomisierten Studien wurde gezeigt, dass Cangrelor bei nicht vorbehandelten Patienten die ischämischen Ereignisse im Vergleich zur Therapie mit Clopidogrel reduziert. Es gibt keine randomisierten Studien bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und neuen P2Y12- Rezeptor-Inhibitoren Prasugrel und Ticagrelor, die pharmakologischen Studien zeigen eine bessere Plättcheninhibition unter Cangrelor. Nach aktueller Studienlage ist es sinnvoll, Cangrelor bei nicht vorbehandelten stabilen Patienten, die sich einer Hochrisiko-PCI unterziehen, anzuwenden.
Patienten mit ACS, insbesondere ST-Hebungsinfarkt, die ein erhöhtes Risiko für rekurrente atherothrombotische Ereignisse haben, werden den größten Nutzen haben, insbesondere wenn eine effektive, zeitgerechte Plättchenhemmung durch orale Plättchenhemmer nicht gewährleistet werden kann. Klinische „real-world“ Register zeigen, dass Patienten mit ACS – vor allem STEMI – im Gegensatz zu den randomisierten Studien derzeit die häufigste Behandlungsgruppe für Cangrelor darstellen. Eine besondere Gruppe, die von Cangrelor profitieren kann, stellen die hämodynamisch instabilen Patienten mit kardiogenem Schock dar, bei denen zusätzlich die orale P2Y12-Rezeptor- Gabe durch Intubation erschwert wird. Weitere Indikation ist das Bridging bei notwendiger Pausierung der oralen P2Y12-Rezeptor-Inhibitoren bei einem dringlichen operativen Eingriff, hier besteht der Vorteil einer besseren Steuerbarkeit durch die kurze Halbwertszeit im Vergleich zu Glykoprotein IIb/IIIa-Inhibitoren. Bei ausgewählten Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko kann Cangrelor „off-label“ eingesetzt werden, um die Plättchenhemmung im Fall einer Blutung besser zu steuern.

Schlüsselwörter: Cangrelor, P2Y12-Rezeptor-Inhibitor, stabile Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, kardiogener Schock

Abstract: Cangrelor – Indication 2019. Cangrelor is selective reversible P2Y12-receptor inhibitor with very short plasmatic half-life, administrated as a continuous intravenous infusion. In large randomized clinical trials was shown, that in P2Y12-receptor inhibitor naïve patients cangrelor reduces ischemic events in comparison to clopidogrel. There are no randomized studies comparing cangrelor with new P2Y12-receptor inhibitors (prasugrel and ticagrelor) in patients with acute coronary syndromes (ACS), however pharmacological studies show better platelet inhibition with cangrelor. According to current evidence, cangrelor should be considered in the therapy in patients not pretreated with oral P2Y12-receptor inhibitors. In patients with stable angina pectoris, the highest net clinical benefit would have patients undergoing complex highrisk procedures.
Patients with ACS, especially ST-elevation myocardial infarction (STEMI) who have highrisk for recurrent atherothrombotic events, should also profit from cangrelor therapy, especially in cases of difficult administration of oral medication. According to current real-world register studies, most of cangrelor treated patients are presenting with ACS especially STEMI in contrast to randomized studies. Patients in cardiogenic shock with difficult oral administration of drugs due to mechanical ventilation could also profit from cangrelor therapy. Further possible indication of cangrelor is bridging in high-risk patients requiring discontinuation of oral P2Y12-receptor inhibitors due to surgery. The advantage of cangrelor is shorter half-life in comparison to Glycoprotein IIb/IIIa-inhibitors. As off-label therapy, cangrelor can be considered in selected patients with high bleeding risk, to allow postponing of oral platelet inhibition and better guidance of the antiplatelet therapy. 

Keywords: Cangrelor, P2Y12-receptor inhibitor, stable angina pectoris, acute coronary syndrome, cardiogenic shock

Einleitung

Nach perkutanen koronaren Interventionen mit Stentimplantation wird eine duale antithrombozytäre Therapie mit Acetylsalicylsäure (ASS) und einem oralen P2Y₁₂-Rezeptor- Inhibitor initiiert. Diese reduziert das Risiko von erneuten ischämischen Ereignissen im Sinne eines Infarktrezidivs bzw. einer Stentthrombose. Es stehen aktuell 3 orale P2Y₁₂- Rezeptor-Inhibitoren zur Verfügung – Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor. Durch die orale Applikation und insbesondere bei Clopidogrel notwendige metabolische Aktivierung besteht eine Verzögerung der Wirkung nach der oralen Gabe sowie eine irreversible Thrombozytenblockade bzw. eine prolongierte Wirkung über mehrere Tage. Cangrelor ist ein intravenöser P2Y₁₂-Rezeptor-Inhibitor, der die o. g Limitationen überwindet. Es ist charakterisiert durch einen sofortigen Eintritt der Wirkung nach Infusionsbeginn und einer sehr kurzen Halbwertszeit. Nachfolgend wird die aktuelle Datenlage zu Indikationen für die Cangrelor-Anwendung im klinischen Alltag diskutiert.

---

Eingelangt am 22. März 2019; angenommen am 6. Juni 2019, Pre-Publishing Online am 16. August 2019 Aus dem Deutschen Herzkompetenzzentrum am Universitätsklinikum Tübingen, Medizinische Klinik III – Kardiologie und Kreislauferkrankungen Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Tobias Geisler, FESC, MHBA, Universitätsklinikum Tübingen, Medizinische Klinik III, Kardiologie, Deutsches Herzzentrum, D-72076 Tübingen, Otfried-Müller-Straße 10; E-Mail: tobias.geisler@med.uni-tuebingen.de

Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Cangrelor

Cangrelor ist ein direkter reversibler P2Y₁₂-Rezeptor-Inhibitor, der die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation hemmt. Nach der intravenösen Gabe tritt die Wirkung praktisch sofort ein. Cangrelor wird durch eine plasmatische Dephosphorylation unabhängig von Leberenzymen schnell inaktiviert. Die plasmatische Halbwertszeit beträgt nur 3–6 Minuten, weshalb sich innerhalb von einer Stunde nach Absetzen die Thrombozytenfunktion vollständig erholt [1]. Cangrelor wird mit einem Bolus von 30 μg pro Kg Körpergewicht und nachfolgender kontinuierlicher Infusion von 4 μg/Kg KG über mindestens 2 Stunden verabreicht.

Studienlage

Cangrelor wurde in 3 großen randomisierten Studien, den CHAMPION-Studien, im Vergleich zu Clopidogrel getestet. Insgesamt fast 25.000 Patienten, die nicht mit einem oralen P2Y₁₂-Rezeptor-Inhibitor behandelt waren, wurden in der CHAMPION-PLATFORM- [2], der CHAMPION-PCI- [3] und der CHAMPION-PHOENIX-Studie [4] auf eine periinterventionelle Behandlung mit Cangrelor randomisiert. Es wurden sowohl stabile Patienten mit elektiver PCI als auch Patienten mit akuten Koronarsyndromen (ACS) eingeschlossen. Es gab geringe Designunterschiede in Bezug auf den Zeitpunkt des Clopidogrel-Loadings und die Endpunktdefinition (Abb. 1). In der gepoolten Analyse zeigte sich eine Reduktion des kombinierten Endpunktes (Tod, Myokardinfarkt, einer ischämisch getriggerten Revaskularisation und Stentthombose innerhalb von 48 Stunden nach PCI; 3,8 % vs. 4,7 % für Cangrelor und Kontrollgruppe, p = 0,0007) sowie den einzelnen Endpunkten innerhalb der 48 Stunden in der Cangrelor-Gruppe (Abb. 2). Die nach GUSTO definierten leichten Blutungsereignisse traten öfter in der Cangrelor-Gruppe auf (16,8 vs. 13 %, p < 0,001), es gab keinen Unterschied bezüglich schwerer und mittelschwerer Blutungen (0,8 vs. 0,6 %, p = 0,08).
Es gibt keine randomisierten Studien zum direkten Vergleich von Cangrelor mit neuen P2Y₁₂-Rezeptor-Inhibitoren Ticagrelor und Prasugrel. Eine Meta-Analyse zeigte in einem indirekten Vergleich ähnliche Effekte von Cangrelor und neuen P2Y₁₂-Rezeptor-Inhibitoren auf klinische Endpunkte [6]. Pharmakologische Studien zeigten jedoch eine bessere periinterventionelle Plättcheninhibition bei der Behandlung mit Cangrelor bei nicht-vorbehandelten Patienten [7, 8].

Durch die gute Plättcheninhibition kann man vermuten, dass Hochrisikopatienten besonders von der Therapie profitieren. Insbesondere Patienten mit kardiogenem Schock und kardiopulmonaler Reanimation, die durch die maschinelle Beatmung nicht vorbehandelt werden und bei denen eine orale Applikation der Medikation erschwert ist, profitieren von der intravenösen Gabe. In den retrospektiven Analysen konnte eine gute Effektivität von Cangrelor bei Patienten mit kardiogenem Schock nachgewiesen werden [9, 10]. In einem skandinavischen „real-world“-Register zeigten Hochrisikopatienten mit STEMI und teilweise kardiopulmonaler Reanimation seine sehr niedrige Inzidenz von Stentthrombosen unter Cangrelor [11].

Bridging mit Cangrelor bei Patienten mit geplantem herzchirurgischen Eingriff und Pausieren von P2Y₁₂-Rezeptor- Inhibitoren wurde in der BRIDGE-Studie untersucht. 210 Patienten wurden entweder zum Bridging mit Cangrelor oder Placebo randomisiert. Es konnte mit einer Dosis von 0,75 μg/ kg/min eine signifikant bessere Plättcheninhibition in der Cangrelorgruppe ohne Anstieg von Blutungen gezeigt werden.

Klinische Praxis (Tab. 1)

Stabile Angina pectoris Wie oben beschrieben, wurde Cangrelor im Rahmen von randomisierten Studien bei Patienten mit elektiver PCI getestet und konnte eine Reduktion der ischämischen Ereignisse in den 48 Stunden nach PCI zeigen. In dieser Indikation werden die Patienten mit Clopidogrel behandelt, was auch dem Design der CHAMPION-Studien entspricht. Clopidogrel ist durch eine große interindividuelle Variabilität des Wirkeintritts sowie der Wirkung der Plättcheninhibition gekennzeichnet. Somit kann bei nicht vorbehandelten Patienten die Zeit bis zum maximalen Wirkungseintritt von Clopidogrel durch Cangrelor überbrückt werden. Bei einfachen Interventionen ist jedoch das Risiko eines akuten ischämischen Ereignisses sehr gering, was den Nutzen von Cangrelor in dieser Gruppe niedrig hält. Vielmehr kann Cangrelor bei Patienten mit komplexen Koronarinterventionen (Hauptstamm, Bifurkationen, Mehrgefäß-PCI) einen Vorteil bringen [12]. Bei diesen Patienten wäre auch das Gesamtrisiko durch ein potentiell ischämisches Ereignis, z. B. Stentthrombose, hoch.

Akutes Koronarsyndrom
Aktuell gibt es keine randomisierten Studien zum Vergleich von Cangrelor und neuen P2Y₁₂-Rezeptor-Inhibitoren (Prasugrel und Ticagrelor), die laut aktuellen Leitlinien bei ACS präferiert werden [13]. Patienten mit ACS haben ein deutlich erhöhtes Risiko im Vergleich zu jenen mit stabiler Angina pectoris, sodass der erwartete klinische Benefit einer zuverlässigen periinterventionellen Plättcheninhibition höher sein sollte. Tatsächlich zeigte sich in den pharmakodynamischen Studien eine bessere Plättchenhemmung unter Cangrelor im Vergleich zur Prasugrel und Ticagrelor. Vor allem Patienten mit STEMI, bei denen im Vorfeld kein Loading erfolgte und die eine insgesamt hohe Thrombozytenaktivierung aufweisen, können von Cangrelor profitieren. Auch besteht beim STEMI unter Cangrelor kein verzögerter Wirkungseintritt, was gerade unter oralen P2Y₁₂-Rezeptorantagonisten, wie in pharmakodynamischen Studien gezeigt wurde, der Fall ist [14, 15]. Ein möglicher Grund hierfür ist eine verzögerte Absorption durch eine gestörte gastrointestinale Motilität und verlangsamten Metabolismus durch die Gabe von Opioiden und durch die zentralisierte und instabile Kreislaufsituation [16, 17].

Cangrelor zeigte sich auch durchaus vorteilshaft im Vergleich zu Glykoprotein (GP) IIb/IIIa-Inhibitoren. Das betrifft auch jene Patienten, die eine „bailout“-Gabe von GPIIb/IIIa-Inhibitoren während der PCI erhalten, wie die Subanalysen der CHAMPION- Studien belegen [18]. Eine höhere Rate von Immunthrombozytopenien wurde zudem unter von GPIIb/ IIIa-Inhibitor-Gabe im Gegensatz zu Cangrelor beobachtet [19].

Kardiogener Schock
Die Mortalität bei Patienten mit einem kardiogenen Schock bleibt trotz früher Revaskularisation mit fast 50 % sehr hoch. Der kardiogene Schock führt zu einem deutlich höheren Risiko für Stentthrombosen, die die Prognose weiter verschlechtern [20]. Neben der Wichtigkeit einer schnellen und effektiven Plättcheninhibition spielt hier auch die Verabreichungsform der Therapie eine wichtige Rolle. Die Patienten wurden im Vorfeld oft kardiopulmonal reanimiert und intubiert, sodass die akute orale Applikation von Medikamenten unmöglich ist. Hier zeigt Cangrelor einen klaren Vorteil durch einfache intravenöse Gabe und somit sofortiger Wirkung. Aktuelle retrospektive Studien und „real-world“-Register unterstützen den Nutzen von Cangrelor bei diesen Hochrisikopatienten [9–11].

Bridging bei geplanten nichtkardiologischen Operationen oder vor Bypass-Op
Cangrelor mit seiner sehr kurzen Halbwertszeit (3–6 Minuten) ist ein guter Kandidat für das perioperative Bridging bei Patienten mit implantierten Stents, die sich einem operativen Eingriff unterziehen und eine Pausierung der oralen P2Y₁₂-Inhibitoren benötigen. In der Vergangenheit wurde ein Bridging oft mit GPI durchgeführt, selbst kurzwirksame GPIIb/ IIIa-Antagonisten (Epitifibatid, Tirofiban) haben jedoch eine deutlich längere und von der Nierenfunktion abhängige plasmatische Wirkung (2–4 Stunden), sodass die präzise Planung des perioperativen Settings schwieriger ist. Trotz der o. g. BRIDGEStudie besteht keine offizielle Zulassung für diese Indikation, der Einsatz für GPIIb/IIIa-Antagonisten für diese Indikation ist jedoch daher „off-label“.

Blutungsrisiko
Eine Herausforderung stellt nach wie vor die Behandlung von Patienten dar, bei denen wegen des hohen Blutungsrisikos ein Loading mit langwirksamen oralen P2Y₁₂-Rezeptor- Inhibitoren sofort nach der PCI problematisch scheint. Hierzu gehören zum Beispiel Patienten mit Traumata, Patienten unter perkutaner Kreislaufunterstützung oder Patienten, die in der perioperativen Phase einen Myokardinfarkt entwickeln. Obwohl die Cangrelorgabe in den CHAMPION-Studien mit erhöhtem Risiko von GUSTO definierten milden Blutungen assoziiert waren, gab es keinen Unterschied hinsichtlich schwerer und moderater Blutungen [5]. Durch die günstige Pharmakokinetik mit einer sehr kurzen Halbwertszeit bietet Cangrelor eine gute Option, im Falle einer Blutung die antithrombozytäre Therapie schnell zu pausieren. Diese Option bleibt bei nach Fachinformation bestehender Kontraindikation bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko eine „off-label“-Therapie und kann daher nur als „bailout“-Behandlung bei streng selektierten Patienten in Erwägung gezogen werden. Bis dato gibt es vereinzelte Berichte mit erfolgreichem Management von solchen Patienten [9, 21].

Zusammenfassung

Cangrelor ist ein selektiver reversibler P2Y₁₂-Rezeptor-Inhibitor mit einer sehr kurzen Halbwertszeit unter kontinuierlicher intravenöser Applikation. In mehreren großen randomisierten Studien wurde gezeigt, dass Cangrelor bei nicht vorbehandelten Patienten ischämische Ereignisse im Vergleich zur Therapie mit Clopidogrel reduziert. Es gibt keine randomisierten Studien bei Patienten mit ACS und den neuen P2Y₁₂-Rezeptor- Inhibitoren Prasugrel und Ticagrelor, die pharmakologischen Studien zeigen eine bessere Plättcheninhibition unter Cangrelor. Nach aktueller Studienlage ist es sinnvoll, Cangrelor bei nicht vorbehandelten stabilen Patienten, die sich einer Hochrisiko- PCI unterziehen, anzuwenden. Patienten mit ACS – insbesondere ST-Hebungsinfarkt –, die ein erhöhtes Risiko für rekurrente atherothrombotische Ereignisse haben, werden den größten Nutzen haben, insbesondere dann, wenn eine effektive, zeitgerechte Plättchenhemmung durch orale Plättchenhemmer nicht gewährleistet werden kann. Klinische „real-world“- Register zeigen, dass Patienten mit ACS, vor allem STEMI, im Gegensatz zu den randomisierten Studien derzeit die häufigste Behandlungsgruppe für Cangrelor darstellt [11, 22]. Klinische Outcome-Studien im Vergleich zu 3. Generation von P2Y₁₂- Inhibitoren (Prasugrel, Ticagrelor) fehlen derzeit allerdings. Eine besondere Gruppe stellen die hämodynamisch instabilen Patienten mit kardiogenem Schock dar, bei denen zusätzlich die orale P2Y₁₂-Rezeptorgabe durch Intubation erschwert wird. Weitere Indikation ist das Bridging bei notwendiger Pausierung der oralen P2Y₁₂-Rezeptor-Inhibitoren bei einem dringlichen operativen Eingriff, hier besteht der Vorteil einer besseren Steuerbarkeit durch die kurze Halbwertzeit im Vergleich zu GPI. Bei ausgewählten Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko kann Cangrelor „off-label“ eingesetzt werden, um die Plättchenhemmung im Fall einer Blutung besser zu steuern [9].

Interessenkonflikte
MD: kein Interessenkonflikt

TG: Honorare im Rahmen von Vorträgen und Teilnahme an Beratungsgremien von Chiesi, Ferrer, Astra Zeneca und Daiichi Sankyo.

Literatur: beim Verfasser

Herausgeber/Chefredaktion:
Prim. Univ.-Prof. Dr. Kurt Huber, 3. Medizinische Abteilung mit Kardiologie und Erstversorgung, Wilhelminenspital der Stadt Wien, A-1160 Wien, Montleartstraße 37.